Cornell Forskere finner en annen epigenetiske kode som påvirker Messenger-RNA Produktivitet
Evolution News & Views 10 januar 2017
Oversatt fra artikkel om epigenetikk: http://www.evolutionnews.org/2017/01/cornell_researc103412.html

Bilde 1: Dr. Samie Jaffrey

"Forskning viser koder som styrer protein uttrykk." Det er den oppsiktsvekkende overskriften på en artikkel fra  Cornell Chronicle  (http://www.news.cornell.edu/stories/2016/12/research-reveals-codes-control-protein-expression). Forskere fra Weill Cornell medisinske ledet av Dr. Samie Jaffrey fant et annet signalsystem som forutbestemmer hvor mye protein en transkribert gen skal generere.
Funnene kan avgjøre et grunnleggende spørsmål i molekylærbiologi - hvordan mengden protein generert fra et budbringer RNA (mRNA) bestemmes - og kunne hjelpe forskerne å utvikle nye behandlingsformer for sykdommer som kreft, hvor unormale mengder protein akkumuleres.


"Dette er et av de største spørsmålene i molekylærbiologi," sier senior-studie forfatteren Dr. Samie Jaffrey, Greenberg-Starr professoren og professor i farmakologi ved Weill Cornell Medicine.
Slik fungerer det. Ved 5 '-enden av en budbringer RNA transkripsjon, er det en "cap" region. Denne cap-regionen ble tidligere bare antatt å tilveiebringe en forankringsstruktur for det mRNA som kommer inn i ribosomet, men det viser seg at det også kan inneholde informasjon. Dersom hetten har et adenin base (A i den genetiske koden) kan adenin med sitt tilknyttede sukker ribose (adenosin) inneholde opp til to metylgrupper, som består av CH3-tagger. Hvis adenosin har én metylgruppe, kalles det m6A. Hvis det har to, heter det m6am. Dette tilveiebringer et signaleringssystem for cellen. Tenk "én hvis på land, to hvis på sjøen."


Jaffrey og team, publisering i Nature, lenke; viste eksperimentelt at m6am messenger-RNA er mer stabile. Dette betyr at det er mer sannsynlig at de overlever lengre i cellen, og generere flere kopier av deres korresponderende protein. Normalt er mRNAer kortvarige, og nedbrytes av cellen etter at de produserer et protein. Det er hva som skjer med de enkeltvis denaturerte m6a formene. Hvis det har dobbel metyl-tag (m6am) vil det vare mye lenger og produsere mer protein. Lindsey forklarer hvorfor stabilitet er relatert til protein mengde;

De fant at mRNA med m6am "ble sterkt uttrykt, noe som betyr at disse mRNAer er meget rikelige i cellen,» sa Jaffrey. "De ble oversatt i høyere nivåer og vedvarte i cellen i svært lang tid."
Mange av disse mRNA inneholdt instruksjoner for å lage proteiner som støtter cellulær metabolisme, overlevelse og vekst, og disse proteinene er typisk viktige for forlengelse av cellulært liv .
En annen spiller er involvert i denne kodeverk. Den kalles FTO ( "fettmasse og fedme- assosiert protein"). Dette enzymet kan fjerne metylgrupper fra adenosiner, men det går for det meste etter dobbelt denaturerte m6am-former. På grunn av dette, regulerer FTO stabiliteten av mRNA. Cornell teamet fant at FTO hadde 100 ganger større sannsynlighet for å fjerne en metyl tag fra m6am enn fra M6A.
Og så er det en annen spiller: DCP2. Dette enzymet 'de-capper' mRNA, ved å tilrettelegge for deres degradering. Når de er decappet, blir mRNA degradert av mikro-RNA. M6am RNA, derimot, er mer motstandsdyktig mot decapping av DCP2. Denne nye epigenetiske koden,  bidrar til å forklare hvorfor noen mRNA er mer robust mot nedbrytning enn andre.

Bilde 2. m6Am


Hvorfor er dette viktig? Uten denne signalsystem, kan dårlige ting skje!
Siden m6Am fremmer celle-vekst og -livsforlengelse, kan uregelmessigheter i FTOer og m6Am-nivåer, potensielt bidra til kreft ved å oppmuntre til ukontrollert celledeling og ved å gjøre det vanskelig for syke celler å dø.
"Vi har visst i mange år at FTO er en kritisk regulator av cellefunksjon," sa Mauer. "Misregulert FTO er assosiert med alvorlige utviklingsmessige defekter og sykdommer som kreft."

Bilde 3. FTO-involvering

Med deres egne ord, vurderer forskerne dette som et kodesystem. "En intern kode i cellulære molekyler som kalles budbringer-RNA, forutbestemmer hvor mye protein de vil produsere", sier Lindsey. I en artikkel bruker forfatterne uttrykkelig ordene kode og informasjon. I innledningen, sier de dette:
En voksende konseptet i regulering av genuttrykk, er at et mangfoldig sett av modifiserte nukleotider er funnet internt i mRNA, og disse endringene utgjør en epi-transkriptomisk kode.

Og de gjentar konseptet i den avsluttende diskusjon:
Her identifiserer vi m6Am som et dynamisk og reversibelt epi-transkriptomisk merke I motsetning til konseptet at epi-ranskiptomiskedifikasjoner finnes internt i mRNA, finner vi at denne 5'-capen inneholder epitranscriptomic informasjon, som bestemmer skjebnen til mRNA. Tilstedeværelsen av m6Am i den utvidede hetten, overfører øket mRNA-stabilitet, mens Am er forbundet med utgangsstabilitet. M6Am har lenge vært kjent for å være en gjennomgripende endring i en stor andel av mRNA caps i transkriptomet, og er den nest mest utbredte modifiserte nukleotid i cellulær mRNA. Dynamisk styring av m6Am kan derfor påvirke en stor del av transkriptomet.

Interessant nok, er koden også lokasjons-avhengig:
Konseptet med reversible Basemodifikasjoner er tiltalende, siden det øker muligheten for at skjebnen til et mRNA kan bestemmes ved å slå en modifikasjon av og på. Våre data viser at FTO er et m6Am "viskelær" og danner Am i celler. FTO ligger i kjernen, hvor det sannsynligvis demethylates kjerne-RNA og nylig syntetisert mRNA. Demetylering av cytoplasmatiske m6Am mRNA kan induseres av stimuli som induserer cytosoliske translokasjon av FTO .....
.... Således er plasseringen av det modifiserte nukleotid og den spesifikke kombinasjonen av metylgrupper på adenosin-rester, koder for forskjellige funksjonelle konsekvenser for mRNA.
Essensen av en "kode" er at den bærer informasjonen. Denne koden ligner en "hvis-så" algoritme i programvaren. Snakker en mekanistisk, er det ingenting som skulle tilsi om en metylgruppe: "holde dette tilknyttede molekylet stabilt mot degradering." I stedet fungerer kodesystem fordi alle ‘deltagerne’ gjenkjenner konvensjonen.

Bilde 4. Ulike former for epigenetisk tagging

Metyltransferase enzymet må "vite" hvilke mRNA trenger en andre metylgruppe for å gi stabilitet, fordi det har en essensiell rolle. FTO enzymet "vet" å konsentrere seg om å demetylere én tag fra m6am formene, og å holde seg inne i kjernen med mindre den blir stimulert til å gå etter m6am-RNA i cytoplasmaet. Og DCP2 må vite det  for å unngå fjerne de dobbelt-metylerte m6am transkripsjonene. På grunn av at spillerne vet signalet, produserer cellen passende mengde av proteiner, som svarer til deres betydning.
Det vi ser her er en annen ‘signatur i cellen’. Intelligent design talsmenn er ikke overrasket over å finne koder og brytere i uavvendelige komplekse systemer. Faktisk forventer vi at slike funn vil stimulere oppdagelsen av flere koder, slik de som bestemmer hvilke mRNA transkripter som bør behandles som viktigere enn andre.

Darwinistisk evolusjon, har dermed en stor utfordring i å forklare hvordan flere spillere mutert sammen ut fra tilfeldighet, har til å komme på en språk-konvensjon. Hva kan ikke-styrte, blinde prosesser vite om koder? Hva forstår de om informasjon? Kort sagt, ingenting.


Oversatt og tilpasset med bilder av Asbjørn E. Lund (Bildene sto ikke i opprinnelig artikkel, og er satt inn av undertegnede, se evt. lenke i Bilde-nr)